視黃醇結(jié)合蛋白 4（RBP4）是脂質(zhì)載運(yùn)蛋白家族成員，也是親脂性維生素 A（視黃醇）在血液中的特異性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。RBP4主要在脂肪細(xì)胞和肝細(xì)胞中表達(dá)，人體中的RBP4包含201個(gè)氨基酸殘基和三對(duì)二硫鍵，現(xiàn)已通過(guò)X射線衍射表征其結(jié)構(gòu)。RBP4的結(jié)構(gòu)核心是一個(gè)典型的β-桶狀結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)可以特異性地容納一個(gè)視黃醇分子，使這種疏水維生素在水環(huán)境中保持可溶性，能夠通過(guò)血液運(yùn)輸。

圖1 RBP4的三維結(jié)構(gòu)

RBP4循環(huán)是維生素A從肝臟儲(chǔ)存分配到肝外組織的主要機(jī)制。肝臟中大多數(shù)維生素A都是通過(guò)LRAT依賴模式以視黃酯的形式儲(chǔ)存在肝星狀細(xì)胞中。視黃酯在被視黃酯水解酶（REH）水解后，與肝細(xì)胞中的RBP4和甲狀腺素運(yùn)載蛋白(TTR) 結(jié)合，以視黃醇/RBP4/TTR復(fù)合物的形式進(jìn)入血液，而后RBP4與靶細(xì)胞表面的膜受體（STRA6）結(jié)合，從而將視黃醇輸送至靶細(xì)胞。同時(shí)，肝細(xì)胞表達(dá)的STRA6也可以從RBP4循環(huán)中逆向轉(zhuǎn)運(yùn)視黃醇。視網(wǎng)膜色素上皮組織、女性生殖系統(tǒng)、睪丸、大腦、腎臟等多種器官組織都需要大量攝取視黃醇才能發(fā)揮其內(nèi)在作用。

圖2 RBP4激活肝細(xì)胞內(nèi)視黃醇

根據(jù)文獻(xiàn)相關(guān)研究報(bào)道，RBP4與腎臟肝臟疾病、胎兒畸形、夜盲癥、心血管疾病、胰島素抵抗等多種疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，在臨床上RBP4具有廣泛的診斷應(yīng)用價(jià)值。

腎臟疾病相關(guān)

RBP4是腎小管損傷的早期診斷標(biāo)志物，并廣泛應(yīng)用于臨床腎臟疾病的診斷中。腎臟疾病發(fā)生時(shí)腎小球過(guò)濾能力下降，腎小管重吸收受阻，血清和尿液中RBP4顯著升高。RBP4的濃度對(duì)于腎小球過(guò)濾功能減退或近曲腎小管重吸收功能障礙的程度有顯著關(guān)聯(lián)，且早期比肌酐、尿素氮更靈敏，也不受飲食的干擾影響。

肝臟疾病相關(guān)

肝臟受損直接影響RBP4的合成，血液中RBP4濃度降低，可用于早期反映肝臟的合成功能與分解代謝的變化。有研究表型血清RBP4的水平可以作為丙肝病毒感染者脂肪變性程度的標(biāo)志，血清與尿液的RBP4水平有助于肝硬化和肝腎綜合征的鑒別診斷。

胰島素敏感性

RBP4是一種破壞胰島素敏感性的脂質(zhì)運(yùn)載蛋白，可激活巨噬細(xì)胞表面受體CD206+，表達(dá)促炎細(xì)胞因子，導(dǎo)致胰島素抵抗以及先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)激活。已經(jīng)有多項(xiàng)研究報(bào)道RBP4升高對(duì)胰島素敏感性影響機(jī)制：RBP4誘導(dǎo)肝臟細(xì)胞中的糖異生限速酶的表達(dá)，提高血糖并使得胰島素信號(hào)傳導(dǎo)受損。血清 RBP4水平與內(nèi)源性胰島素分泌（C肽水平升高）和胰島素抵抗（由穩(wěn)態(tài)模型指數(shù)計(jì)算）相關(guān)。

心血管疾病

血液中的RBP4水平與動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、高血壓、心力衰竭等心血管系統(tǒng)疾病及其危險(xiǎn)因素密切相關(guān)。多項(xiàng)研究表明冠狀動(dòng)脈疾病與RBP4水平升高有關(guān)，RBP4可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥作用，并促進(jìn)高胰島素血癥誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移。此外，慢性腎臟病也會(huì)增加循環(huán)中的RBP4。已有研究測(cè)試3210名中國(guó)人樣本，表明突變RBP4與中國(guó)人群的血漿RBP4水平和高甘油三酯血癥風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。

視力及發(fā)育

在缺乏RBP4時(shí)，眼睛無(wú)法有效吸收視黃醇，導(dǎo)致視力受到影響，患夜盲癥甚至失明。在懷孕期間維生素A攝入不足也會(huì)直接導(dǎo)致新生兒視力受損。大多數(shù)RBP4突變都與視力受損有關(guān)：研究發(fā)現(xiàn)RBP4蛋白裂解液中的復(fù)合雜合突變p.I59N和G74D可引起夜盲癥和中度視網(wǎng)膜發(fā)育不良。p.A73T和p.A75T突變可引起小眼癥、無(wú)眼癥和眼組織缺損。RBP4在哺乳動(dòng)物胚胎發(fā)育中起重要作用，胎兒嚴(yán)重缺乏維生素A時(shí)對(duì)胚胎影響巨大，包括面中畸形甚至露腦畸形。

RBP4作為一項(xiàng)靈敏的檢測(cè)指標(biāo)，在腎臟疾病、肝功能、臨床營(yíng)養(yǎng)狀況、維生素A缺乏癥等方面均具有較高的臨床意義。隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入和臨床應(yīng)用的不斷拓展，RBP4有望為更多疾病的診斷和治療提供有力支持。

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